Angiotenzín

Angiotensin je peptidový hormón, ktorý spôsobuje vazokonstrikciu a vysoký krvný tlak. Je súčasťou renín-angiotenzínového systému, ktorý reguluje krvný tlak. Angiotenzín tiež stimuluje uvoľňovanie aldosterónu z kôry nadobličiek, čo prispieva k zadržiavaniu sodíka v obličkách. Oligopeptid angiotenzín je hormón a dipsogén. Je tvorený z prekurzorovej molekuly angiotensinogénu, sérového globulínu, produkovaného v pečeni. Angiotenzín bol izolovaný na konci 30. rokov 20. storočia (najskôr sa mu hovorilo „angiotonín“ alebo „hypertenín“) a potom ho charakterizovali a syntetizovali skupiny v Clevelandských klinikách a laboratóriách Ciba. 1)

Predchodca a typy

Angiotenzín

Angiotensinogén je α-2-globulín, ktorý sa produkuje a uvoľňuje do obehu hlavne v pečeni. Je členom rodiny serpínov, aj keď nie je známe, či inhibuje iné enzýmy, na rozdiel od väčšiny serpínov. Plazmatické hladiny angiotensinogénu sú zvýšené kortikosteroidmi, estrogénmi, hormónmi štítnej žľazy a plazmatickými hladinami angiotenzínu II. Angiotensinogén je tiež známy ako renínový substrát. Ľudský angiotenzinogén má dĺžku 452 aminokyselín, ale iné druhy majú angiotenzinogén rôznych veľkostí. Prvých 12 aminokyselín je najdôležitejších pre aktivitu.

Angiotenzín I

Angiotensin I (CAS # 11128-99-7), oficiálne nazývaný proangiotensin, sa vyrába pôsobením renínu na angiotenzinogén. Renín štiepi peptidovú väzbu medzi zvyškami leucínu (Leu) a valínu (Val) na angiotenzinogéne a vytvára dekapeptid (desať aminokyselín) (des-Asp) angiotenzín I. Renín sa produkuje v obličkách ako odpoveď na aktivitu sympatiku v obličkách. Znížený intrarenálny krvný tlak (systolický krvný tlak 2) Ak hustá škvrna zaznamená zníženú koncentráciu NaCl v distálnych tubuloch, zvyšuje sa uvoľňovanie renínu juxtaglomerulárnymi bunkami. Zdá sa, že tento senzorický mechanizmus hustej bodovo sprostredkovanej sekrécie renínu má skôr špecifickú závislosť od iónov chlóru ako od sodíkových iónov. Štúdie využívajúce izolované prípravky hrubej časti stúpajúceho kolena s glomerulmi pripojenými v perfuzáte s nízkym obsahom NaCl nemohli inhibovať sekréciu renínu pridaním rôznych sodných solí, ale mohli inhibovať sekréciu renínu pridaním chloridových solí. Tieto a podobné výsledky získané in vivo vedú niektorých k domnienke, že možno „iniciačným signálom na kontrolu sekrécie renínu je zmena rýchlosti absorpcie NaCl, hlavne prostredníctvom luminálneho spoludodávača Na, K, 2Cl, ktorého fyziologická aktivita je daná zmenami koncentrácie Cl v lúmene „. 3) Angiotenzín I zjavne nemá priamu biologickú aktivitu a existuje výlučne ako prekurzor angiotenzínu II..

Angiotenzín II

Angiotenzín I sa prevádza na angiotenzín II (AII) odstránením dvoch C-koncových zvyškov enzýmom angiotenzín konvertujúcim enzýmom (ACE), hlavne prostredníctvom ACE v pľúcach (ale je prítomný aj v endotelových bunkách, obličkových epiteliálnych bunkách a mozgu). Angiotenzín II pôsobí na centrálny nervový systém, zvyšuje produkciu vazopresínu a tiež pôsobí na hladké svalstvo žíl a tepien, čo spôsobuje vazokonstrikciu. Angiotenzín II tiež zvyšuje sekréciu aldosterónu, takže pôsobí ako endokrinný, autokrinný / parakrinný a intrakrinný hormón. ACE je cieľ pre lieky s ACE inhibítormi, ktoré znižujú rýchlosť produkcie angiotenzínu II. Angiotenzín II zvyšuje krvný tlak stimuláciou proteínu Gq vo vaskulárnych bunkách hladkého svalstva (čo následne aktivuje mechanizmus závislý od IP3, ktorý zvyšuje hladinu intracelulárneho vápnika a nakoniec spôsobuje kontrakciu). Angiotenzín II navyše pôsobí na výmenník Na + / H + v proximálnom renálnom tubule a stimuluje reabsorpciu Na a vylučovanie H +, čo súvisí s reabsorpciou bikarbonátu. To nakoniec vedie k zvýšeniu objemu krvi, tlaku a pH. [12] Preto sú ACE inhibítory hlavnými antihypertenzívami. Sú tiež známe ďalšie produkty štiepenia ACE s dĺžkou sedem alebo 9 aminokyselín; majú rozdielnu afinitu k angiotenzínovým receptorom, aj keď ich presná úloha je stále nejasná. Samotný účinok AII je zaujímavý pre antagonistov receptora angiotenzínu II, ktorí priamo blokujú AT1 receptory angiotenzínu II. Angiotenzín II sa štiepi na angiotenzín III za účasti angiotenzináz nachádzajúcich sa v erytrocytoch a na vaskulárnom riečisku väčšiny tkanív. Polčas v cirkulácii je asi 30 sekúnd, zatiaľ čo v tkanivách môže dosiahnuť 15-30 minút. Angiotenzín II vedie k zvýšeniu inotropie, chronotropie, uvoľňovaniu katecholamínov (noradrenalínu), zvýšenej citlivosti na katecholamíny, zvýšenej hladine aldosterónu, hladine vazopresínu, ako aj k remodelácii a vazokonstrikcii srdca cez receptory AT1 na periférnych cievach (naopak receptory AT2). To je dôvod, prečo ACE inhibítory a ARB pomáhajú predchádzať remodelácii, ktorá sa vyskytuje sekundárne po angiotenzíne II a je prospešná pre CHF..

Angiotenzín III

Angiotenzín III má 40% presorickú aktivitu na angiotenzín II, ale 100% produkciu aldosterónu. Zvyšuje stredný arteriálny tlak. Je to peptid, ktorý sa vytvára odstránením aminokyseliny z angiotenzínu II aminopeptidázou A. 4)

Angiotenzín IV

Angiotenzín IV je hexapeptid, ktorý má podobne ako angiotenzín III mierne nižšiu aktivitu. Angiotenzín IV má široké spektrum účinku v centrálnom nervovom systéme. 5) Presná identita AT4 receptorov nebola stanovená. Existujú dôkazy, že receptorom AT4 je inzulín-regulovaná aminopeptidáza (IRAP). Existujú tiež dôkazy, že angiotenzín IV interaguje so systémom HGF prostredníctvom receptora c-Met. Boli vyvinuté syntetické nízkomolekulárne analógy angiotenzínu IV so schopnosťou preniknúť cez hematoencefalickú bariéru. Región AT4 môže byť zapojený do procesov zapamätania a vyvolania, ako aj do regulácie prietoku krvi. 6)

Účinky

Angiotenzíny II, III a IV majú množstvo účinkov na celé telo:

Angiotenzíny „modulujú prírastok tukovej hmoty zvýšením lipogenézy tukového tkaniva... a potlačením lipolýzy“.

Kardiovaskulárne

Angiotenzíny sú silné priame vazokonstriktory, ktoré sťahujú tepny a žily a zvyšujú krvný tlak. Tento efekt sa dosiahne aktiváciou GPCR AT1, ktorý prenáša signál cez proteín Gq na aktiváciu fosfolipázy C a následné zvýšenie intracelulárneho vápnika. Angiotenzín II má protrombotický potenciál v dôsledku adhézie a agregácie krvných doštičiek a stimulácie PAI-1 a PAI-2. 7) Keď sa stimuluje rast srdcových buniek, v myocyte srdca sa aktivuje lokálny (autokrinno-parakrinný) renín-angiotenzínový systém, ktorý stimuluje rast srdcových buniek prostredníctvom proteínkinázy C. Rovnaký systém je možné aktivovať aj v bunkách hladkého svalstva za podmienok hypertenzie, aterosklerózy alebo poškodenia endotelu. Angiotenzín II je najdôležitejší srdcový stimulátor Gq počas hypertrofie v porovnaní s adrenergnými receptormi endotelín-1 a α1..

Nervový systém

Angiotenzín II zvyšuje pocit smädu (dipsogén) prostredníctvom postriémie a podkožného orgánu mozgu, 8) znižuje baroreceptorový reflex, zvyšuje potrebu soli, zvyšuje vylučovanie ADH zo zadnej hypofýzy a zvyšuje vylučovanie ACTH z prednej hypofýzy. Taktiež zvyšuje uvoľňovanie norepinefrínu priamym zacielením na postgangliové sympatické vlákna.

Kortikosteroidy

Angiotenzín II pôsobí na kôru nadobličiek a uvoľňuje aldosterón, hormón, ktorý spôsobuje, že obličky zadržiavajú sodík a strácajú draslík. Zvýšené hladiny angiotenzínu II v plazme sú zodpovedné za zvýšené hladiny aldosterónu prítomné počas luteálnej fázy menštruačného cyklu..

Obličky

Angiotenzín II má priamy účinok na proximálny tubul a zvyšuje reabsorpciu Na +. Pôsobí komplexne a variabilne na glomerulárnu filtráciu a prietok krvi obličkami. Zvýšený systémový krvný tlak udržuje perfúzny tlak obličiek; avšak zúženie aferentných a eferentných glomerulárnych arteriol bude mať tendenciu obmedzovať prietok krvi obličkami. Účinok na eferentnú arteriolovú rezistenciu je však výrazne väčší, čiastočne kvôli menšiemu bazálnemu priemeru; to zvyšuje hydrostatický tlak v glomerulárnej kapiláre a udržuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie. Množstvo ďalších mechanizmov môže ovplyvniť prietok krvi obličkami a GFR. Vysoké koncentrácie angiotenzínu II môžu zúžiť glomerulárne mezangium a zmenšiť plochu glomerulárnej filtrácie. Angiotenzín II je tubuloglomerulárny spätnoväzbový senzibilizátor, ktorý zabraňuje nadmernému zvýšeniu GFR. Angiotenzín II indukuje lokálne uvoľňovanie prostaglandínov, čo zase pôsobí proti renálnej vazokonstrikcii. Celkový účinok týchto konkurenčných mechanizmov na glomerulárnu filtráciu bude závisieť od fyziologického a farmakologického prostredia..

Angiotenzín: syntéza hormónov, funkcie, blokátory receptorov

Angiotensin je peptidový hormón, ktorý spôsobuje zúženie krvných ciev (vazokonstrikciu), zvýšenie krvného tlaku a uvoľňovanie aldosterónu z kôry nadobličiek do krvi..

Angiotenzín hrá významnú úlohu v systéme renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý je hlavným cieľom liekov znižujúcich krvný tlak.

Hlavný mechanizmus účinku antagonistov receptora angiotenzínu 2 je spojený s blokádou AT1-receptory, vďaka ktorým sa eliminuje nepriaznivý účinok angiotenzínu 2 na vaskulárny tonus a normalizuje sa vysoký krvný tlak.

Hladina angiotenzínu v krvi sa zvyšuje s hypertenziou obličiek a novotvarmi obličiek produkujúcimi renín a klesá s dehydratáciou, Connovým syndrómom a odstránením obličky..

Syntéza angiotenzínu

Prekurzorom angiotenzínu je angiotenzinogén - proteín triedy globulínov, ktorý patrí medzi serpíny a je produkovaný hlavne pečeňou..

Produkcia angiotenzínu 1 sa vyskytuje pod vplyvom renínu na angiotenzinogén. Renín je proteolytický enzým, ktorý je jedným z najvýznamnejších renálnych faktorov podieľajúcich sa na regulácii krvného tlaku, zatiaľ čo sám nemá presorické vlastnosti. Angiotenzín 1 tiež nemá vazopresorovú aktivitu a rýchlo sa mení na angiotenzín 2, ktorý je najúčinnejší zo všetkých známych presorických faktorov. Konverzia angiotenzínu 1 na angiotenzín 2 nastáva v dôsledku odstránenia C-koncových zvyškov pod vplyvom enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ktorý je prítomný vo všetkých tkanivách tela, ale najviac sa syntetizuje v pľúcach. Následný rozpad angiotenzínu 2 vedie k tvorbe angiotenzínu 3 a angiotenzínu 4.

Okrem toho majú schopnosť tvoriť angiotenzín 2 z angiotenzínu 1 tonín, chymázy, katepsín G a ďalšie serínové proteázy, čo je takzvaná alternatívna cesta k tvorbe angiotenzínu 2..

Systém renín-angiotenzín-aldosterón

Systém renín-angiotenzín-aldosterón je hormonálny systém, ktorý reguluje krvný tlak a objem krvi v tele..

Lieky, ktoré pôsobia blokovaním receptorov angiotenzínu, boli vyvinuté v priebehu štúdia inhibítorov angiotenzínu 2, ktoré sú schopné blokovať jeho tvorbu alebo pôsobenie, a tým znižovať aktivitu systému renín-angiotenzín-aldosterón..

Kaskáda renín-angiotenzín-aldosterón začína syntézou preprorenínu transláciou renínovej mRNA v juxtaglomerulárnych bunkách aferentných arteriol obličiek, kde sa z preprorenínu vytvára prorenín. Jeho významná časť sa uvoľňuje do krvi exocytózou, ale časť prorenínu sa v sekrečných granulách juxtaglomerulárnych buniek premieňa na renín a potom sa tiež uvoľňuje do krvi. Z tohto dôvodu je normálny objem cirkulujúceho prorenínu v krvi oveľa vyšší ako koncentrácia aktívneho renínu. Kontrola produkcie renínu je určujúcim faktorom v aktivite systému renín-angiotenzín-aldosterón.

Renín reguluje syntézu angiotenzínu 1, ktorý nemá žiadnu biologickú aktivitu a pôsobí ako prekurzor angiotenzínu 2, ktorý je silným priamym vazokonstriktorom. Pod jeho vplyvom dochádza k zúženiu krvných ciev a následnému zvýšeniu krvného tlaku. Má tiež protrombotický účinok - reguluje adhéziu a agregáciu krvných doštičiek. Angiotenzín 2 navyše zosilňuje uvoľňovanie noradrenalínu, zvyšuje produkciu adrenokortikotropného hormónu a antidiuretického hormónu a je schopný spôsobiť smäd. Zvyšovaním tlaku v obličkách a zúžením eferentných arteriol zvyšuje angiotenzín 2 rýchlosť glomerulárnej filtrácie.

Angiotenzín 2 účinkuje na bunky tela prostredníctvom rôznych typov receptorov angiotenzínu (AT receptory). Angiotenzín 2 má najväčšiu afinitu k AT1-receptory, ktoré sú lokalizované hlavne v hladkých svaloch krvných ciev, srdca, niektorých oblastí mozgu, pečene, obličiek, kôry nadobličiek. Polčas rozpadu angiotenzínu 2 je 12 minút. Angiotenzín 3, tvorený z angiotenzínu 2, má 40% svojej aktivity. Polčas rozpadu angiotenzínu 3 v krvi je približne 30 sekúnd, v telesných tkanivách - 15-30 minút. Angiotenzín 4 je hexopeptid a má podobné vlastnosti ako angiotenzín 3.

Dlhodobé zvyšovanie koncentrácie angiotenzínu 2 vedie k zníženiu citlivosti buniek na inzulín s vysokým rizikom vzniku diabetes mellitus 2. typu..

Angiotenzín 2 a extracelulárna hladina iónov draslíka patria medzi najdôležitejšie regulátory aldosterónu, ktorý je dôležitým regulátorom rovnováhy draslíka a sodíka v tele a hrá významnú úlohu pri regulácii objemu tekutín. Zvyšuje reabsorpciu vody a sodíka v distálnych spletitých tubuloch, zhromažďuje kanály, slinné a potné žľazy a hrubé črevo, čo spôsobuje vylučovanie iónov draslíka a vodíka. Zvýšená koncentrácia aldosterónu v krvi vedie k oneskoreniu sodíka v tele a zvýšenému vylučovaniu draslíka močom, to znamená k zníženiu hladiny tohto stopového prvku v krvnom sére (hypokaliémia)..

Zvýšené hladiny angiotenzínu

Pri dlhodobom zvyšovaní koncentrácie angiotenzínu 2 v krvi a tkanivách sa zvyšuje tvorba kolagénových vlákien a vyvíja sa hypertrofia buniek hladkého svalstva ciev. V dôsledku toho sa steny krvných ciev zahustia, zmenší sa ich vnútorný priemer, čo vedie k zvýšeniu krvného tlaku. Okrem toho dochádza k vyčerpaniu a degenerácii buniek srdcového svalu, po ktorých nasleduje ich smrť a nahradenie spojivovým tkanivom, čo je príčinou rozvoja srdcového zlyhania..

Dlhodobý kŕč a hypertrofia svalovej vrstvy krvných ciev spôsobujú zhoršenie prívodu krvi do orgánov a tkanív, hlavne do mozgu, srdca, obličiek a vizuálneho analyzátora. Dlhodobý nedostatok prívodu krvi do obličiek vedie k ich dystrofii, nefroskleróze a tvorbe zlyhania obličiek. Pri nedostatočnom prívode krvi do mozgu sa pozorujú poruchy spánku, emočné poruchy, znížená inteligencia, pamäť, hučanie v ušiach, bolesti hlavy, závraty atď. Ischémiu srdca môže komplikovať angína pectoris, infarkt myokardu. Nedostatočné prekrvenie sietnice vedie k progresívnemu znižovaniu zrakovej ostrosti.

Renín reguluje syntézu angiotenzínu 1, ktorý nemá biologickú aktivitu a pôsobí ako prekurzor angiotenzínu 2, ktorý slúži ako silný priamy vazokonstriktor..

Dlhodobé zvyšovanie koncentrácie angiotenzínu 2 vedie k zníženiu citlivosti buniek na inzulín s vysokým rizikom vzniku diabetes mellitus 2. typu..

Blokátory angiotenzínu 2

Blokátory angiotenzínu 2 (antagonisty angiotenzínu 2) sú skupinou liekov, ktoré znižujú krvný tlak.

Lieky, ktoré pôsobia blokovaním receptorov angiotenzínu, boli vyvinuté v priebehu štúdia inhibítorov angiotenzínu 2, ktoré sú schopné blokovať jeho tvorbu alebo pôsobenie, a tým znižovať aktivitu systému renín-angiotenzín-aldosterón. Medzi tieto látky patria inhibítory syntézy rinínu, inhibítory tvorby angiotenzinogénu, inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, antagonisty receptora angiotenzínu atď..

Blokátory (antagonisty) receptora angiotenzínu 2 sú skupinou antihypertenzív, ktoré kombinujú lieky, ktoré modulujú fungovanie systému renín-angiotenzín-aldosterón prostredníctvom interakcie s angiotenzínovými receptormi..

Hlavný mechanizmus účinku antagonistov receptora angiotenzínu 2 je spojený s blokádou AT1-receptory, čím eliminuje nepriaznivý účinok angiotenzínu 2 na vaskulárny tonus a normalizuje vysoký krvný tlak. Užívanie liekov tejto skupiny poskytuje dlhodobý antihypertenzívny a organoprotektívny účinok..

V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie zamerané na štúdium účinnosti a bezpečnosti blokátorov receptorov angiotenzínu 2..

Farmakologická skupina - antagonisty receptora angiotenzínu II (AT1-podtyp)

Lieky podskupiny sú vylúčené. Povoliť

Popis

Antagonisty receptora angiotenzínu II alebo AT blokátory1-receptory - jedna z nových skupín antihypertenzív. Kombinuje lieky, ktoré modulujú fungovanie systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom interakcie s angiotenzínovými receptormi..

RAAS hrá dôležitú úlohu v regulácii krvného tlaku, patogenéze arteriálnej hypertenzie a chronického srdcového zlyhania (CHF), ako aj v rade ďalších chorôb. Angiotenzíny (z angiovaskulárneho a tenzného napätia) sú peptidy tvorené v tele z angiotenzinogénu, ktorým je glykoproteín (alfa2-globulín) z krvnej plazmy syntetizovanej v pečeni. Pod vplyvom renínu (enzýmu tvoreného v juxtaglomerulárnom aparáte obličiek) sa polypeptid angiotenzinogénu, ktorý nemá presorickú aktivitu, hydrolyzuje za vzniku angiotenzínu I, biologicky neaktívneho dekapeptidu, ktorý ľahko podlieha ďalším transformáciám. Pôsobením enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), ktorý sa vytvára v pľúcach, sa angiotenzín I premieňa na oktapeptid - angiotenzín II, ktorý je vysoko aktívnou endogénnou presorickou zlúčeninou..

Angiotenzín II je hlavným efektorovým peptidom RAAS. Má silný vazokonstrikčný účinok, zvyšuje OPSS, spôsobuje rýchle zvýšenie krvného tlaku. Okrem toho stimuluje sekréciu aldosterónu a vo vysokých koncentráciách zvyšuje sekréciu antidiuretického hormónu (zvýšená reabsorpcia sodíka a vody, hypervolémia) a spôsobuje sympatickú aktiváciu. Všetky tieto účinky prispievajú k rozvoju hypertenzie..

Angiotenzín II sa rýchlo metabolizuje (polčas rozpadu - 12 minút) za účasti aminopeptidázy A s tvorbou angiotenzínu III a potom pod vplyvom aminopeptidázy N - angiotenzínu IV, ktoré majú biologickú aktivitu. Angiotenzín III stimuluje produkciu aldosterónu nadobličkami, má pozitívnu inotropnú aktivitu. Angiotenzín IV, pravdepodobne zapojený do regulácie hemostázy.

Je známe, že okrem RAAS systémového prietoku krvi, ktorého aktivácia vedie ku krátkodobým účinkom (vrátane vazokonstrikcie, zvýšeného krvného tlaku, sekrécie aldosterónu), sú v rôznych orgánoch a tkanivách aj RAAS (vrátane). v srdci, obličkách, mozgu, krvných cievach. Zvýšená aktivita tkanivového RAAS určuje dlhodobé účinky angiotenzínu II, ktoré sa prejavujú štrukturálnymi a funkčnými zmenami v cieľových orgánoch a vedú k rozvoju patologických procesov, ako je hypertrofia myokardu, myofibróza, aterosklerotické lézie mozgových ciev, poškodenie obličiek atď..

Teraz sa ukázalo, že u ľudí okrem cesty závislej na ACE na premenu angiotenzínu I na angiotenzín II existujú alternatívne cesty zahŕňajúce chymázy, katepsín G, tonín a ďalšie serínové proteázy. Chymasy alebo proteázy podobné chymotrypsínu sú glykoproteíny s molekulovou hmotnosťou asi 30 000. Chymasy majú vysokú špecificitu pre angiotenzín I. V rôznych orgánoch a tkanivách prevládajú buď ACE-dependentné alebo alternatívne spôsoby tvorby angiotenzínu II. Takže v tkanive ľudského myokardu sa našli srdcová serínproteáza, jej DNA a mRNA. Navyše najväčšie množstvo tohto enzýmu je obsiahnuté v myokarde ľavej komory, kde chymázová dráha predstavuje viac ako 80%. V intersticiu myokardu, adventiciách a vaskulárnych médiách prevláda tvorba angiotenzínu II závislá od chemázy, zatiaľ čo v krvi závisí od ACE..

Angiotenzín II sa môže tiež pripraviť priamo z angiotenzínu reakciami katalyzovanými tkanivovým aktivátorom plazminogénu, tonínom, katepsínom G atď..

Predpokladá sa, že aktivácia alternatívnych spôsobov tvorby angiotenzínu II hrá dôležitú úlohu v procesoch kardiovaskulárnej remodelácie..

Fyziologické účinky angiotenzínu II, podobne ako iné biologicky aktívne angiotenzíny, sa realizujú na bunkovej úrovni prostredníctvom špecifických receptorov angiotenzínu..

Doteraz bola zistená existencia niekoľkých podtypov receptorov angiotenzínu: AT1, AT2, AT3 a AT4 a pod.

U ľudí boli identifikované a úplne študované dva podtypy membránovo viazaných receptorov angiotenzínu II viazaných na G-proteín - podtypy AT1 a AT2.

AT1-receptory sú lokalizované v rôznych orgánoch a tkanivách, hlavne v hladkých svaloch krvných ciev, srdca, pečene, kôry nadobličiek, obličiek, pľúc, v niektorých oblastiach mozgu.

Väčšina fyziologických účinkov angiotenzínu II, vrátane tých nepriaznivých, je sprostredkovaná AT1-receptory:

- arteriálna vazokonstrikcia, vč. vazokonstrikcia arteriol obličkových glomerulov (najmä eferentných), zvýšený hydraulický tlak v obličkových glomeruloch,

- zvýšená reabsorpcia sodíka v proximálnych obličkových tubuloch,

- vylučovanie aldosterónu kôrou nadobličiek,

- sekrécia vazopresínu, endotelín-1,

- zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu zo sympatických nervových zakončení, aktivácia sympaticko-nadobličkového systému,

- proliferácia buniek hladkého svalstva ciev, hyperplázia intimy, hypertrofia kardiomyocytov, stimulácia procesov remodelácie ciev a srdca.

Pri arteriálnej hypertenzii na pozadí nadmernej aktivácie RAAS sprostredkovanej AT1-receptorové účinky angiotenzínu II priamo alebo nepriamo prispievajú k zvýšeniu krvného tlaku. Okrem toho je stimulácia týchto receptorov sprevádzaná škodlivým účinkom angiotenzínu II na kardiovaskulárny systém vrátane vývoja hypertrofie myokardu, zhrubnutia arteriálnych stien atď..

Účinky angiotenzínu II sprostredkované AT2-receptory boli objavené až v posledných rokoch.

Veľké množstvo AT2-receptory nachádzajúce sa v tkanivách plodu (vrátane mozgu). V postnatálnom období počet AT2-receptorov v ľudských tkanivách klesá. Experimentálne štúdie, najmä na myšiach, u ktorých bol narušený gén kódujúci AT2-receptory, naznačujú ich účasť na procesoch rastu a dozrievania vrátane bunkovej proliferácie a diferenciácie, vývoja embryonálnych tkanív, ako aj formovania prieskumného správania.

AT2-receptory sa nachádzajú v srdci, krvných cievach, nadobličkách, obličkách, niektorých oblastiach mozgu, reprodukčných orgánoch, vč. v maternici, zmenšených ovariálnych folikuloch, ako aj v poraneniach kože. Ukázalo sa, že počet AT2-receptory sa môžu zvyšovať s poškodením tkaniva (vrátane krvných ciev), infarktom myokardu, srdcovým zlyhaním. Predpokladá sa, že tieto receptory môžu byť zapojené do procesov regenerácie tkanív a programovanej smrti buniek (apoptóza)..

Posledné štúdie ukazujú, že kardiovaskulárne účinky angiotenzínu II sprostredkované AT2-receptory opačné k účinkom vyvolaným excitáciou AT1-receptory a sú relatívne slabo exprimované. Stimulácia AT2-receptory sprevádzané vazodilatáciou, inhibícia bunkového rastu, vč. potlačenie bunkovej proliferácie (bunky endotelu a hladkého svalstva cievnej steny, fibroblasty atď.), inhibícia hypertrofie kardiomyocytov.

Fyziologická úloha receptorov angiotenzínu II typu II (AT2) u ľudí a ich vzťah s kardiovaskulárnou homeostázou nie je v súčasnosti úplne známy.

Syntetizovali sa vysoko selektívne AT antagonisty2-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ktoré sa používajú v experimentálnych štúdiách RAAS.

Ostatné receptory angiotenzínu a ich úloha u ľudí a zvierat nie sú dostatočne známe..

Podtypy AT sa izolovali z bunkovej kultúry potkaních mezangií1-receptory - AT1a a AT1b, líšiace sa afinitou k peptidovým agonistom angiotenzínu II (tieto podtypy sa u ľudí nenašli). AT izolovaný z placenty potkanov1 s-podtyp receptorov, ktorých fyziologická úloha zatiaľ nie je jasná.

AT3-receptory s afinitou k angiotenzínu II sa nachádzajú na membránach neurónov, ich funkcia nie je známa. AT4-receptory sa nachádzajú na endotelových bunkách. Interakciou s týmito receptormi angiotenzín IV stimuluje uvoľňovanie inhibítora aktivátora plazminogénu typu 1 z endotelu. AT4-receptory sa nachádzajú aj na membránach neurónov, vč. v hypotalame, pravdepodobne v mozgu, sprostredkujú kognitívne funkcie. Tropicita do AT4-receptory, okrem angiotenzínu IV, aj angiotenzínu III.

Dlhodobé štúdie RAAS nielen odhalili význam tohto systému pri regulácii homeostázy, pri rozvoji kardiovaskulárnej patológie, účinku na funkcie cieľových orgánov, z ktorých najdôležitejšie sú srdce, cievy, obličky a mozog, ale viedli aj k tvorbe liekov, účelovo pôsobiace na jednotlivé odkazy RAAS.

Vedeckým základom pre vývoj liekov, ktoré pôsobia blokovaním receptorov angiotenzínu, bola štúdia inhibítorov angiotenzínu II. Experimentálne štúdie ukazujú, že antagonisty angiotenzínu II schopné blokovať jeho tvorbu alebo pôsobenie, a tým znižovať aktivitu RAAS, sú inhibítory tvorby angiotenzinogénu, inhibítory syntézy renínu, inhibítory tvorby alebo aktivity ACE, protilátky, antagonisty receptorov angiotenzínu vrátane syntetických nepeptidových zlúčenín konkrétne blokujúce protilátky1-receptory a pod..

Prvým blokátorom receptorov angiotenzínu II, ktorý bol uvedený do terapeutickej praxe v roku 1971, bol saralazín, peptidová zlúčenina podobnej štruktúry ako angiotenzín II. Saralazín blokoval presorické pôsobenie angiotenzínu II a znižoval tonus periférnych ciev, znižoval obsah aldosterónu v plazme a znižoval krvný tlak. Avšak do polovice 70. rokov skúsenosti s používaním saralazínu ukázali, že má vlastnosti čiastočného agonistu a v niektorých prípadoch prináša slabo predvídateľný účinok (vo forme nadmernej hypotenzie alebo hypertenzie). Zároveň sa dobrý hypotenzný účinok prejavil v podmienkach spojených s vysokou hladinou renínu, zatiaľ čo na pozadí nízkej hladiny angiotenzínu II alebo s rýchlou injekciou krvného tlaku sa zvýšila. Vďaka prítomnosti agonistických vlastností, ako aj kvôli zložitosti syntézy a potrebe parenterálneho podania sa saralazín nedostal do praxe..

Na začiatku 90. rokov bol syntetizovaný prvý nepeptidový selektívny antagonista AT1-receptor, účinný pri perorálnom podaní - losartan, ktorý sa v praxi používal ako antihypertenzívum.

V súčasnosti sa vo svetovej lekárskej praxi používa alebo prebieha klinické skúšanie niekoľkých syntetických nepeptidových selektívnych protilátok.1-blokátory - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan a tazosartan ešte nie sú v Rusku registrované).

Existuje niekoľko klasifikácií antagonistov receptora angiotenzínu II: podľa chemickej štruktúry, farmakokinetických charakteristík, mechanizmu väzby na receptory atď..

Chemickou štruktúrou nepeptidové AT blokátory1-receptory možno rozdeliť do 3 hlavných skupín:

- bifenylové deriváty tetrazolu: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenylové netetrazolové zlúčeniny - telmisartan;

- nefenyl-netetrazolové zlúčeniny - eprosartan.

Prítomnosťou farmakologickej aktivity, AT blokátory1-receptory sa delia na aktívne dávkové formy a proliečivá. Takže samotné valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan majú farmakologickú aktivitu, zatiaľ čo kandesartan cilexetil sa stáva aktívnym až po metabolických transformáciách v pečeni..

Okrem toho AT1-blokátory sa líšia v závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti aktívnych metabolitov. Aktívne metabolity sa nachádzajú v losartane a tazosartane. Napríklad aktívny metabolit losartanu, EXP-3174, má silnejší a dlhodobejší účinok ako losartan (pokiaľ ide o farmakologickú aktivitu, EXP-3174 prevyšuje losartan 10 - 40-krát).

Mechanizmom väzby na receptory, blokátory AT1-Receptory (ako aj ich aktívne metabolity) sa delia na kompetitívne a nekompetitívne antagonisty angiotenzínu II. Losartan a eprosartan sa teda reverzibilne viažu na AT1-receptory a sú kompetitívnymi antagonistami (t.j. za určitých podmienok, napríklad so zvýšením hladiny angiotenzínu II v reakcii na pokles BCC, môžu byť vytesnené z väzobných miest), zatiaľ čo valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, ako aj aktívny metabolit losartanu EXP -3174 pôsobia ako nekompetitívni antagonisti a nevratne sa viažu na receptory.

Farmakologický účinok látok tejto skupiny je spôsobený elimináciou kardiovaskulárnych účinkov angiotenzínu II, vč. vazopresor.

Predpokladá sa, že antihypertenzný účinok a ďalšie farmakologické účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa realizujú niekoľkými spôsobmi (jedným priamym a niekoľkými nepriamymi)..

Hlavný mechanizmus účinku liekov v tejto skupine je spojený s blokádou AT1-receptory. Všetci sú vysoko selektívni antagonisti AT.1-receptory. Ukázalo sa, že ich afinita k AT1- presahuje hodnotu AT2-receptory tisíckrát: pre losartan a eprosartan - viac ako 1 000-krát, telmisartan - viac ako 3 tisíce, irbesartan - 8,5 tisíc, aktívny metabolit losartanu EXP-3174 a kandesartan - 10 tisíc, olmesartan - 12, 5 tisíc, valsartan - 20 tisíc krát.

AT blokáda1-Receptory bránia rozvoju účinkov angiotenzínu II sprostredkovaných týmito receptormi, čo zabraňuje nepriaznivému účinku angiotenzínu II na vaskulárny tonus a je sprevádzané poklesom zvýšeného krvného tlaku. Dlhodobé užívanie týchto liekov vedie k oslabeniu proliferatívnych účinkov angiotenzínu II na bunky hladkého svalstva ciev, mezangiálne bunky, fibroblasty, pokles hypertrofie kardiomyocytov atď..

Je známe, že AT1-receptory buniek juxtaglomerulárneho aparátu obličiek sa podieľajú na regulácii uvoľňovania renínu (podľa princípu negatívnej spätnej väzby). AT blokáda1-receptory spôsobuje kompenzačné zvýšenie aktivity renínu, zvýšenie produkcie angiotenzínu I, angiotenzínu II atď..

V podmienkach zvýšeného obsahu angiotenzínu II na pozadí blokády AT1-receptory, prejavujú sa ochranné vlastnosti tohto peptidu, ktoré sa realizujú stimuláciou AT2-receptory a vyjadrené vazodilatáciou, spomalením proliferatívnych procesov atď..

Okrem toho na pozadí zvýšenej hladiny angiotenzínu I a II dochádza k tvorbe angiotenzínu- (1-7). Angiotenzín- (1–7) sa tvorí z angiotenzínu I pôsobením neutrálnej endopeptidázy a z angiotenzínu II pôsobením prolylendopeptidázy a je ďalším efektorovým peptidom RAAS, ktorý má vazodilatačné a natriuretické účinky. Účinky angiotenzínu (1-7) sú sprostredkované takzvaným, zatiaľ neidentifikovaným, ATX receptory.

Posledné štúdie endoteliálnej dysfunkcie pri hypertenzii naznačujú, že kardiovaskulárne účinky blokátorov receptorov angiotenzínu môžu tiež súvisieť s moduláciou endotelu a účinkami na produkciu oxidu dusnatého (NO). Získané experimentálne údaje a výsledky jednotlivých klinických štúdií sú dosť rozporuplné. Možno na pozadí blokády AT1-receptory, zvyšuje syntézu závislú od endotelu a uvoľňovanie oxidu dusnatého, čo prispieva k vazodilatácii, zníženiu agregácie krvných doštičiek a zníženiu bunkovej proliferácie.

Teda špecifická blokáda AT1-receptory umožňuje výrazný antihypertenzívny a organoprotektívny účinok. Na pozadí blokády AT1-receptory, je potlačený nepriaznivý účinok angiotenzínu II (a angiotenzínu III, ktorý má afinitu k receptorom angiotenzínu II) na kardiovaskulárny systém a pravdepodobne sa prejavuje jeho ochranný účinok (stimuláciou AT2-receptory) a pôsobenie angiotenzínu (1-7) sa vyvíja stimuláciou ATX -receptory. Všetky tieto účinky prispievajú k vazodilatácii a oslabeniu proliferačného účinku angiotenzínu II na vaskulárne a srdcové bunky..

AT antagonisty1-receptory môžu prenikať cez hematoencefalickú bariéru a inhibovať aktivitu mediátorových procesov v sympatickom nervovom systéme. Blokovanie presynaptických AT1-receptory sympatických neurónov v centrálnom nervovom systéme, inhibujú uvoľňovanie noradrenalínu a znižujú stimuláciu adrenergných receptorov hladkého svalstva ciev, čo vedie k vazodilatácii. Experimentálne štúdie ukazujú, že tento ďalší mechanizmus vazodilatačného pôsobenia je pre eprosartan charakteristickejší. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu atď. Na sympatický nervový systém (ktoré sa prejavili pri dávkach presahujúcich terapeutické dávky) sú veľmi rozporuplné.

Všetky blokátory AT receptorov1 pôsobte postupne, antihypertenzný účinok sa vyvíja hladko, do niekoľkých hodín po užití jednej dávky a trvá až 24 hodín. Pri pravidelnom používaní sa výrazný terapeutický účinok obvykle dosiahne po 2 - 4 týždňoch (až 6 týždňoch) liečby.

Vďaka vlastnostiam farmakokinetiky liekov tejto skupiny je ich použitie pacientmi pohodlné. Tieto lieky sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Jedna dávka je dostatočná na zabezpečenie dobrého hypotenzného účinku počas dňa. Sú rovnako účinné u pacientov rôzneho pohlavia a veku, vrátane pacientov starších ako 65 rokov.

Klinické štúdie ukazujú, že všetky blokátory receptorov angiotenzínu majú vysoký antihypertenzívny a výrazný organoprotektívny účinok a sú dobre znášané. To umožňuje ich použitie spolu s inými antihypertenzívami na liečbu pacientov s kardiovaskulárnou patológiou..

Hlavnou indikáciou klinického použitia blokátorov receptora angiotenzínu II je liečba rôznej závažnosti arteriálnej hypertenzie. Možná monoterapia (pri miernej arteriálnej hypertenzii) alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami (pri stredne ťažkých a ťažkých formách).

V súčasnosti sa podľa odporúčaní WHO / IOG (Medzinárodná spoločnosť pre hypertenziu) uprednostňuje kombinovaná liečba. Najracionálnejšou pre antagonistov receptora angiotenzínu II je ich kombinácia s tiazidovými diuretikami. Pridanie diuretika v nízkych dávkach (napr. 12,5 mg hydrochlorotiazidu) môže zlepšiť účinnosť liečby, čo dokazujú výsledky randomizovaných multicentrických štúdií. Boli pripravené prípravky, ktoré obsahujú túto kombináciu - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazid), Co-diovan (valsartan + hydrochlorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazid) (telikardis + hydrochlorotiazid), Micardis Plus.

Niekoľko multicentrických štúdií (ELITE, ELITE II, Val-HeFT atď.) Preukázalo účinnosť použitia niektorých AT antagonistov.1-receptory v CHF. Výsledky týchto štúdií sú nejednoznačné, vo všeobecnosti však poukazujú na vysokú účinnosť a lepšiu (v porovnaní s ACE inhibítormi) toleranciu.

Výsledky experimentálnych a klinických štúdií naznačujú, že blokátory AT receptorov1-podtyp nielenže zabraňuje procesom kardiovaskulárnej remodelácie, ale spôsobuje aj reverzný vývoj hypertrofie ľavej komory (LVH). Ukázalo sa najmä, že pri dlhodobej liečbe losartanom u pacientov bola tendencia k zmenšeniu veľkosti ľavej komory v systole a diastole, čo zvyšuje kontraktilitu myokardu. Pri dlhodobom užívaní valsartanu a eprosartanu sa u pacientov s arteriálnou hypertenziou pozorovala regresia LVH. Niektoré receptorové blokátory podtypu AT1 zistila schopnosť zlepšiť funkciu obličiek, vr. s diabetickou nefropatiou, ako aj ukazovatele centrálnej hemodynamiky v CHF. Klinických pozorovaní týkajúcich sa účinku týchto látok na cieľové orgány je zatiaľ málo, ale výskum v tejto oblasti aktívne pokračuje..

Kontraindikácie pri používaní blokátorov angiotenzínu AT1-receptory sú individuálna precitlivenosť, tehotenstvo, dojčenie.

Údaje získané pri pokusoch na zvieratách naznačujú, že látky, ktoré majú priamy vplyv na RAAS, môžu spôsobiť poškodenie plodu, smrť plodu a novorodenca. Obzvlášť nebezpečný je vplyv na plod v II a III trimestri tehotenstva, pretože možný vývoj hypotenzie, hypoplázie lebky, anúrie, zlyhania obličiek a smrti plodu. Priame náznaky vzniku takýchto chýb pri užívaní blokátorov AT1-neexistujú žiadne receptory, prostriedky tejto skupiny by sa však nemali používať počas tehotenstva, a ak sa počas liečby zistí tehotenstvo, ich príjem by sa mal zastaviť.

Nie sú informácie o schopnosti blokátorov AT1-receptory prenikajú do materského mlieka žien. Pri pokusoch na zvieratách sa však zistilo, že prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov (významné koncentrácie nielen samotných látok, ale aj ich aktívnych metabolitov sa nachádzajú v mlieku potkanov). V tomto ohľade AT blokátory1-receptory sa nepoužívajú u dojčiacich žien a ak je pre matku nevyhnutná liečba, dojčenie sa zastaví.

Mali by ste sa zdržať používania týchto liekov v pediatrickej praxi, pretože bezpečnosť a účinnosť ich použitia u detí neboli stanovené..

Na liečbu antagonistami AT1 angiotenzínové receptory, existuje množstvo obmedzení. Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým BCC a / alebo hyponatrémiou (počas liečby diuretikami, obmedzením príjmu solí diétou, hnačkami, vracaním), ako aj u pacientov na hemodialýze, pretože je možný vývoj symptomatickej hypotenzie. U pacientov s renovaskulárnou hypertenziou v dôsledku bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo stenózy renálnej artérie solitárnej obličky je potrebné vyhodnotiť pomer rizika a prínosu. nadmerná inhibícia RAAS v týchto prípadoch zvyšuje riziko závažnej hypotenzie a zlyhania obličiek. Má sa používať s opatrnosťou pri aortálnej alebo mitrálnej stenóze, obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatii. V prípade zhoršenej funkcie obličiek je potrebné monitorovať hladinu draslíka a kreatinínu v sére. Neodporúča sa pacientom s primárnym hyperaldosteronizmom, pretože v tomto prípade sú lieky, ktoré inhibujú RAAS, neúčinné. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití u pacientov so závažným ochorením pečene (napríklad s cirhózou).

Doteraz hlásené vedľajšie účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sú zvyčajne mierne, prechodné a zriedka si vyžadujú prerušenie liečby. Celkový výskyt nežiaducich účinkov je porovnateľný s placebom, o čom svedčia výsledky placebom kontrolovaných štúdií. Najbežnejšími nežiaducimi účinkami sú bolesť hlavy, závraty, celková slabosť atď. Antagonisty receptora angiotenzínu neovplyvňujú priamo metabolizmus bradykinínu, látky P, iných peptidov, a preto nespôsobujú suchý kašeľ, ktorý sa často vyskytuje počas liečby ACE inhibítormi..

Pri užívaní liekov tejto skupiny nedochádza k účinku hypotenzie na prvú dávku, ku ktorej dochádza pri užívaní ACE inhibítorov a náhle zrušenie nie je sprevádzané rozvojom rebound hypertenzie..

Výsledky multicentrických placebom kontrolovaných štúdií ukazujú vysokú účinnosť a dobrú toleranciu voči AT antagonistom1-receptory angiotenzínu II. Ich použitie je však zatiaľ obmedzené nedostatkom údajov o dlhodobých účinkoch ich používania. Podľa odborníkov WHO / MTF je ich použitie na liečbu arteriálnej hypertenzie vhodné v prípade intolerancie na ACE inhibítory, najmä v prípade indikácie anamnézy kašľa spôsobeného ACE inhibítormi..

Prebieha množstvo klinických štúdií, vrátane. a multicentrum, venované štúdiu účinnosti a bezpečnosti použitia antagonistov receptora angiotenzínu II, ich vplyvu na úmrtnosť, trvanie a kvalitu života pacientov a v porovnaní s antihypertenzívami a inými liekmi pri liečbe arteriálnej hypertenzie, chronického srdcového zlyhania, aterosklerózy atď..

Antagonisty receptora angiotenzínu II. Dráhy a receptory formácie. Hlavné účinky. Indikácia, kontraindikácia a vedľajšie účinky. Zoznam liekov.

Rok 1998 bol stým výročím objavu renínu švédskym fyziológom R. Tigerstedtom. Takmer o 50 rokov neskôr, v roku 1934, Goldblatt a spoluautori pomocou modelu hypertenzie závislej od renínu prvýkrát preukázali kľúčovú úlohu tohto hormónu pri regulácii krvného tlaku. Syntéza angiotenzínu II, ktorú vypracovali Brown-Menendez (1939) a Page (1940), bola ďalším krokom k hodnoteniu fyziologickej úlohy renín-angiotenzínového systému. Vývoj prvých inhibítorov renín-angiotenzínového systému v 70. rokoch (teprotid, saralazín a potom kaptopril, enalapril atď.) Umožnil prvýkrát ovplyvniť funkcie tohto systému. Ďalším vývojom bolo vytvorenie zlúčenín, ktoré selektívne blokujú receptory angiotenzínu II. Ich selektívna blokáda je zásadne novým prístupom k eliminácii negatívnych účinkov aktivácie renín-angiotenzínového systému. Vytvorenie týchto liekov otvorilo nové perspektívy v liečbe hypertenzie, srdcového zlyhania, diabetickej nefropatie..

Dráhy tvorby angiotenzínu II

V súlade s klasickými koncepciami sa hlavný efektorový hormón renín-angiotenzínového systému, angiotenzín II, vytvára v systémovom obehu v dôsledku kaskády biochemických reakcií. V roku 1954 L. Skeggs a skupina odborníkov z Clevelandu zistili, že angiotenzín je prítomný v cirkulujúcej krvi v dvoch formách: vo forme dekapeptidu a oktapeptidu, neskôr nazývaného angiotenzín I a angiotenzín II..

Angiotenzín I sa tvorí štiepením z angiotenzínu produkovaného pečeňovými bunkami. Reakcia sa uskutočňuje pod vplyvom renínu. Následne je tento neaktívny dekaptid vystavený pôsobeniu ACE a v procese chemickej transformácie sa prevedie na aktívny oktapeptid angiotenzín II, ktorý je silným vazokonstrikčným faktorom..

Okrem angiotenzínu II sú fyziologické účinky renín-angiotenzínového systému sprostredkované niekoľkými ďalšími biologicky aktívnymi látkami. Najdôležitejším z nich je angiotenzín (1 - 7), ktorý je tvorený hlavne z angiotenzínu I a (v menšej miere) z angiotenzínu II. Heptapeptid (1-7) má vazodilatačný a antiproliferatívny účinok. Na rozdiel od angiotenzínu II neovplyvňuje sekréciu aldosterónu..

Pod vplyvom proteináz sa z angiotenzínu II - angiotenzínu III alebo angiotenzínu (2-8) a angiotenzínu IV alebo angiotenzínu (3-8) tvoria ďalšie aktívne metabolity. Procesy, ktoré zvyšujú krvný tlak, sú spojené s angiotenzínom III - stimuláciou receptorov angiotenzínu a tvorbou aldosterónu.

Štúdie z posledných dvoch desaťročí ukazujú, že angiotenzín II sa formuje nielen v systémovom obehu, ale aj v rôznych tkanivách, kde sa nachádzajú všetky zložky renín-angiotenzínového systému (angiotenzinogén, renín, ACE, angiotenzínové receptory), ako aj expresia génov pre renín a angiotenzín II.... Význam tkanivového systému je spôsobený jeho vedúcou úlohou v patogenetických mechanizmoch tvorby chorôb kardiovaskulárneho systému na úrovni orgánov..

V súlade s koncepciou dvojzložkovej povahy renín-angiotenzínového systému sa systémovému spojeniu pripisuje vedúca úloha v krátkodobých fyziologických účinkoch. Tkanivové spojenie renín-angiotenzínového systému poskytuje dlhodobý účinok na funkciu a štruktúru orgánov. Vazokonstrikcia a uvoľnenie aldosterónu v reakcii na stimuláciu angiotenzínom sú okamžité reakcie, ktoré sa vyskytnú v priebehu niekoľkých sekúnd, v súlade s ich fyziologickou úlohou pri podpore cirkulácie po strate krvi, dehydratácii alebo ortostatických zmenách. Ďalšie účinky - hypertrofia myokardu, srdcové zlyhanie - sa vyvíjajú dlho. Pre patogenézu chronických chorôb kardiovaskulárneho systému sú dôležitejšie pomalé reakcie uskutočňované na tkanivovej úrovni ako rýchle reakcie uskutočňované systémovou väzbou renín-angiotenzínového systému..

Okrem ACE-závislej premeny angiotenzínu I na angiotenzín II boli zavedené alternatívne cesty jeho tvorby. Zistilo sa, že akumulácia angiotenzínu II pokračuje aj napriek takmer úplnej blokáde ACE pomocou jeho inhibítora enalaprilu. Následne sa zistilo, že na úrovni tkanivového spojenia renín-angiotenzínového systému dochádza k tvorbe angiotenzínu II bez účasti ACE. Konverzia angiotenzínu I na angiotenzín II sa uskutočňuje za účasti ďalších enzýmov - tonínu, chymáz a katepsínu. Tieto špecifické proteinázy sú schopné nielen konvertovať angiotenzín I na angiotenzín II, ale aj štiepiť angiotenzín II priamo z angiotenzinogénu bez účasti renínu. V orgánoch a tkanivách majú popredné miesta cesty tvorby angiotenzínu II nezávisle od ACE. Takže v ľudskom myokarde sa asi 80% tvorí bez účasti ACE.

V obličkách je obsah angiotenzínu II dvakrát vyšší ako obsah jeho substrátu angiotenzínu I, čo naznačuje prevalenciu alternatívnej tvorby angiotenzínu II priamo v tkanivách orgánu..

Receptory angiotenzínu II

Hlavné účinky angiotenzínu II sú jeho interakcie so špecifickými bunkovými receptormi. V súčasnosti bolo identifikovaných niekoľko typov a podtypov receptorov angiotenzínu: AT1, AT2, AT3 a AT4. U ľudí sa nachádzajú iba receptory AT1, - a AT2. Prvý typ receptora je rozdelený do dvoch podtypov - AT1A a AT1B. Predtým sa verilo, že podtypy AT1A a AT2B sú dostupné iba u zvierat, ale teraz sú identifikované u ľudí. Funkcie týchto izoforiem nie sú úplne jasné. Receptory AT1A prevládajú v bunkách vaskulárneho hladkého svalstva, srdca, pľúc, vaječníkov a hypotalamu. Prevaha receptorov AT1A vo vaskulárnych hladkých svaloch naznačuje ich úlohu v procesoch vazokonstrikcie. Vzhľadom na to, že receptory AT1B prevládajú v nadobličkách, maternici, prednej hypofýze, možno predpokladať, že sú zapojené do procesov hormonálnej regulácie. Predpokladá sa prítomnosť AT1C, podtypu receptorov u hlodavcov, ale ich presná lokalizácia nebola stanovená..

Je známe, že všetky kardiovaskulárne ako aj extrakardiálne účinky angiotenzínu II sú sprostredkované hlavne prostredníctvom AT1 receptorov..

Nachádzajú sa v tkanivách srdca, pečene, mozgu, obličiek, nadobličiek, maternice, buniek endotelu a hladkého svalstva, fibroblastov, makrofágov, periférnych sympatických nervov, v systéme vedenia srdca..

O receptoroch AT2 je toho známe oveľa menej ako o receptoroch AT1. AT2 receptor bol prvýkrát klonovaný v roku 1993 a bola stanovená jeho lokalizácia na X chromozóme. V tele dospelého človeka sú receptory AT2 prítomné vo vysokých koncentráciách v dreni nadobličiek, v maternici a vaječníkoch; nachádzajú sa tiež vo vaskulárnom endoteli, srdci a rôznych oblastiach mozgu. V embryonálnych tkanivách sú receptory AT2 zastúpené oveľa širšie ako u dospelých a sú v nich prevládajúce. Krátko po narodení je receptor AT2 „vypnutý“ a aktivovaný za určitých patologických stavov, ako je ischémia myokardu, zlyhanie srdca a poškodenie ciev. Skutočnosť, že receptory AT2 sú najviac zastúpené vo fetálnych tkanivách a ich koncentrácia prudko klesá v prvých týždňoch po narodení, naznačuje ich úlohu v procesoch spojených s rastom, diferenciáciou a vývojom buniek..

Existuje názor, že receptory AT2 sprostredkovávajú apoptózu - programovanú bunkovú smrť, ktorá je prirodzeným dôsledkom procesov jej diferenciácie a vývoja. Z tohto dôvodu má stimulácia AT2 receptorov antiproliferatívny účinok..

Receptory AT2 sa považujú za fyziologickú protiváhu receptorov AT1. Zjavne riadia premnoženie sprostredkované prostredníctvom AT1 receptorov alebo iných rastových faktorov a tiež vyvažujú vazokonstrikčný účinok stimulácie AT1 receptorov..

Predpokladá sa, že hlavným mechanizmom vazodilatácie po stimulácii receptorov AT2 je tvorba oxidu dusnatého (NO) vaskulárnym endotelom..

Účinky angiotenzínu II

Srdce

Účinok angiotenzínu II na srdce sa vykonáva priamo aj nepriamo - zvýšením sympatickej aktivity a koncentrácie aldosterónu v krvi, zvýšením dodatočného zaťaženia v dôsledku vazokonstrikcie. Priamy účinok angiotenzínu II na srdce spočíva v inotropnom účinku a tiež vo zvýšení rastu kardiomyocytov a fibroblastov, čo prispieva k hypertrofii myokardu..

Angiotenzín II sa podieľa na progresii srdcového zlyhania a spôsobuje také nepriaznivé účinky, ako je zvýšenie pre-a afterloadu na myokarde v dôsledku venookonstrikcie a zúženia arteriol, po ktorom nasleduje zvýšenie venózneho návratu krvi do srdca a zvýšenie systémovej vaskulárnej rezistencie; zadržiavanie tekutín v tele závislé od aldosterónu, čo vedie k zvýšeniu objemu cirkulujúcej krvi; aktivácia sympaticko-nadobličkového systému a stimulácia proliferácie a fibroelastózy v myokarde.

Plavidlá

Interakcia s AT, vaskulárnymi receptormi, má angiotenzín II vazokonstrikčný účinok, ktorý vedie k zvýšeniu krvného tlaku.

Hypertrofia a hyperplázia buniek hladkého svalstva, hyperprodukcia kolagénu cievnou stenou, stimulácia syntézy endotelínu a inaktivácia NO sprostredkovanej vaskulárnej relaxácie tiež prispievajú k zvýšeniu OPSS..

Vazokonstrikčné účinky angiotenzínu II v rôznych častiach cievneho riečiska nie sú rovnaké. Najvýraznejšia vazokonstrikcia v dôsledku účinku na AT -receptory sa pozoruje v cievach pobrušnice, obličiek a kože. Menej významný vazokonstrikčný účinok sa prejavuje v cievach mozgu, pľúc, srdca a kostrových svalov.

Obličky

Účinky angiotenzínu II na obličky majú významnú úlohu pri regulácii krvného tlaku. Aktivácia receptorov AT1 v obličkách podporuje zadržiavanie sodíka, a teda zadržiavanie tekutín v tele. Tento proces sa realizuje zvýšením syntézy aldosterónu a priamym účinkom angiotenzínu II na proximálnu časť zostupného tubulu nefrónu..

Renálne cievy, najmä eferentné arterioly, sú mimoriadne citlivé na angiotenzín II. Zvýšením rezistencie aferentných obličkových ciev spôsobuje angiotenzín II zníženie prietoku plazmou obličkami a zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a zúženie eferentných arteriol prispieva k zvýšeniu glomerulárneho tlaku a výskytu proteinúrie..

Lokálna tvorba angiotenzínu II má rozhodujúci vplyv na reguláciu funkcie obličiek. Pôsobí priamo na renálne tubuly, zvyšuje reabsorpciu Na +, prispieva ku kontrakcii mezangiálnych buniek, čo znižuje celkový povrch glomerulov.

Nervový systém

Účinky ovplyvnené angiotenzínom II na centrálny nervový systém sa prejavujú centrálnymi a periférnymi reakciami. Účinok angiotenzínu na centrálne štruktúry spôsobuje zvýšenie krvného tlaku, stimuluje uvoľňovanie vazopresínu a adrenokortikotropného hormónu. Aktivácia receptorov angiotenzínu v periférnom nervovom systéme vedie k zvýšeniu sympatického neurotransmisie a inhibícii spätného vychytávania norepinefrínu v nervových zakončeniach.

Ďalšími dôležitými účinkami angiotenzínu II sú stimulácia syntézy a uvoľňovania aldosterónu v glomerulárnej zóne nadobličiek, účasť na procesoch zápalu, aterogenéze a regenerácii. Všetky tieto reakcie zohrávajú dôležitú úlohu v patogenéze chorôb kardiovaskulárneho systému..

Lieky blokujúce receptory angiotenzínu II

Pokusy dosiahnuť blokádu renín-angiotenzínového systému na úrovni receptorov sa uskutočňujú už dlho. V roku 1972 bol syntetizovaný peptidový antagonista angiotenzínu II saralazín, ktorý však nenašiel terapeutické využitie kvôli krátkemu polčasu, čiastočnej agonistickej aktivite a potrebe intravenózneho podania. Základom pre vytvorenie prvého nepeptidového blokátora receptorov angiotenzínu bol výskum japonských vedcov, ktorí v roku 1982 získali údaje o schopnosti derivátov imidazolu blokovať receptory AT1. V roku 1988 skupina vedcov pod vedením R. Timmermansa syntetizovala nepeptidového antagonistu angiotenzínu II losartan, ktorý sa stal prototypom novej skupiny antihypertenzív. Na klinike sa používa od roku 1994.

Následne sa syntetizovalo množstvo blokátorov receptorov AT1, ale v súčasnosti našlo klinické použitie iba niekoľko liekov. Líšia sa biologickou dostupnosťou, úrovňou absorpcie, distribúciou v tkanivách, rýchlosťou eliminácie, prítomnosťou alebo neprítomnosťou aktívnych metabolitov..

Hlavné účinky blokátorov receptorov AT1

Účinky antagonistov angiotenzínu II sú spôsobené ich schopnosťou viazať sa na ich špecifické receptory. Tieto lieky majú vysokú špecifickosť a bránia pôsobeniu angiotenzínu II na tkanivovej úrovni a poskytujú tak úplnejšiu blokádu renín-angiotenzínového systému v porovnaní s ACE inhibítormi. Výhodou blokátorov receptora AT1 oproti ACE inhibítorom je tiež absencia zvýšenia hladiny kinínov počas ich používania. Tým sa zabráni nežiaducim vedľajším reakciám spôsobeným hromadením bradykinínu, ako je kašeľ a angioedém..

Blokáda receptorov AT1 antagonistami angiotenzínu II vedie k potlačeniu jeho hlavných fyziologických účinkov:

  • vazokonstrikcia
  • syntéza aldosterónu
  • uvoľňovanie katecholamínov z nadobličiek a presynaptických membrán
  • uvoľňovanie vazopresínu
  • spomalenie procesu hypertrofie a proliferácie v cievnej stene a myokarde

Hemodynamické účinky

Hlavným hemodynamickým účinkom blokátorov receptora AT1 je vazodilatácia, a preto pokles krvného tlaku..

Antihypertenzný účinok liekov závisí od počiatočnej aktivity renín-angiotenzínového systému: u pacientov s vysokou renínovou aktivitou pôsobia silnejšie..

Mechanizmy, prostredníctvom ktorých antagonisti angiotenzínu II znižujú vaskulárnu rezistenciu, sú nasledujúce:

  • potlačenie vazokonstrikcie a hypertrofie cievnej steny spôsobené angiotenzínom II
  • zníženie reabsorpcie Na + v dôsledku priameho pôsobenia angiotenzínu II na renálne tubuly a zníženia uvoľňovania aldosterónu
  • eliminácia stimulácie sympatiku v dôsledku angiotenzínu II
  • regulácia baroreceptorových reflexov inhibíciou štruktúr renín-angiotenzínového systému v mozgovom tkanive
  • zvýšenie obsahu angiotenzínu, ktorý stimuluje syntézu vazodilatačných prostaglandínov
  • znížené uvoľňovanie vazopresínu
  • modulujúci účinok na vaskulárny endotel
  • zvýšená tvorba oxidu dusnatého endotelom v dôsledku aktivácie AT2 receptorov a bradykinínových receptorov zvýšenou hladinou cirkulujúceho angiotenzínu II

Všetky blokátory receptorov AT1 majú dlhodobý antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Prejavuje sa po 2–4 týždňoch liečby a maximum dosahuje 6.– 8. týždeň liečby. Väčšina liekov má pokles krvného tlaku závislý od dávky. Nerušia jeho bežný denný rytmus. Dostupné klinické pozorovania naznačujú, že dlhodobé podávanie blokátorov receptorov angiotenzínu (2 roky alebo viac) nevyvoláva rezistenciu na ich účinok. Zrušenie liečby nevedie k „rebound“ zvýšeniu krvného tlaku. Blokátory receptora AT1 neznižujú krvný tlak, ak je v normálnom rozmedzí.

Pri porovnaní s antihypertenzívami iných tried sa zistilo, že blokátory receptorov AT1, ktoré majú podobný antihypertenzívny účinok, spôsobujú menej vedľajších účinkov a pacienti ich lepšie tolerujú..

Pôsobenie na myokard

Pokles krvného tlaku pri použití blokátorov receptorov AT1 nie je sprevádzaný zvýšením srdcovej frekvencie. Môže to byť spôsobené jednak znížením periférnej sympatickej aktivity, jednak centrálnym pôsobením liekov v dôsledku inhibície aktivity tkanivového spojenia renín-angiotenzínového systému na úrovni mozgových štruktúr..

Obzvlášť dôležitá je blokáda aktivity tohto systému priamo v myokarde a vaskulárnej stene, čo prispieva k ústupu hypertrofie myokardu a vaskulárnej steny. Blokátory receptorov AT1 nielenže inhibujú rastové faktory, ktorých účinok je sprostredkovaný aktiváciou receptorov AT1, ale pôsobia aj na receptory AT2. Potlačenie receptorov AT1 zvyšuje stimuláciu receptorov AT2 v dôsledku zvýšenia obsahu angiotenzínu II v krvnej plazme. Stimulácia receptorov AT2 spomaľuje rast a hyperpláziu hladkého svalstva ciev a endotelových buniek a tiež potláča syntézu kolagénu fibroblastmi.

Účinok blokátorov receptora AT1 na procesy hypertrofie a remodelácie myokardu má terapeutický význam pri liečbe ischemickej a hypertenznej kardiomyopatie, ako aj kardiosklerózy u pacientov s ochorením koronárnych artérií. Experimentálne štúdie preukázali, že lieky tejto triedy zvyšujú koronárnu rezervu. Je to spôsobené tým, že kolísanie prietoku krvi v koronárnych ciev závisí od tonusu koronárnych ciev, diastolického perfúzneho tlaku, end-diastolického tlaku v LV - faktorov modulovaných antagonistami angiotenzínu II. Blokátory receptorov AT1 tiež neutralizujú účasť angiotenzínu II na procesoch aterogenézy a znižujú aterosklerotické poškodenie srdcových ciev..

Účinky na obličky

Oblička je cieľovým orgánom pri hypertenzii, ktorej funkcia je významne ovplyvnená blokátormi receptora AT1. Blokáda receptorov AT1 v obličkách pomáha znižovať tonus eferentných arteriol a zvyšovať prietok plazmy obličkami. V tomto prípade sa rýchlosť glomerulárnej filtrácie nemení alebo zvyšuje.

Blokátory receptorov AT1, podporujúce dilatáciu eferentných renálnych arteriol a zníženie intraglomerulárneho tlaku, ako aj potlačenie renálnych účinkov angiotenzínu II (zvýšená reabsorpcia sodíka, porucha funkcie mezangiálnych buniek, aktivácia procesov glomerulárnej sklerózy) zabraňujú progresii zlyhania obličiek. Vďaka selektívnemu zníženiu tónu eferentných arteriol a následnému zníženiu intraglomerulárneho tlaku znižujú lieky proteinúriu u pacientov s hypertenznou a diabetickou nefropatiou..

Je však potrebné pamätať na to, že u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie môžu blokátory receptora AT1 spôsobiť zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu a akútne zlyhanie obličiek..

Blokáda AT-receptorov má mierny natriuretický účinok priamym potlačením reabsorpcie sodíka v proximálnom tubule, ako aj inhibíciou syntézy a uvoľňovania aldosterónu. Znížená reabsorpcia sodíka sprostredkovaná aldosterónom v distálnom tubule prispieva k určitému diuretickému účinku.

Losartan, jediný blokátor receptorov AT1, má urikosurický účinok závislý od dávky. Tento účinok nezávisí od aktivity renín-angiotenzínového systému a od použitia kuchynskej soli. Jeho mechanizmus ešte nie je úplne jasný..

Nervový systém

Blokátory AT -receptorov spomaľujú neurotransmisiu a inhibujú periférnu sympatickú aktivitu blokovaním presynaptických adrenergných receptorov. Pri experimentálnom intracerebrálnom podaní liekov sú centrálne sympatické odpovede potlačené na úrovni paraventrikulárnych jadier. V dôsledku pôsobenia na centrálny nervový systém klesá uvoľňovanie vazopresínu, klesá pocit smädu.

Indikácie pre použitie blokátorov receptora AT1 a vedľajšie účinky

V súčasnosti je jedinou indikáciou na použitie blokátorov receptora AT1 hypertenzia. Realizovateľnosť ich použitia u pacientov s LVH, chronickým srdcovým zlyhaním, diabetickou nefropatiou sa objasňuje v priebehu klinických štúdií..

Charakteristickým znakom novej triedy antihypertenzív je dobrá znášanlivosť porovnateľná s placebom. Vedľajšie účinky pri ich použití sa pozorujú oveľa menej často ako pri použití ACE inhibítorov. Na rozdiel od druhého nie je použitie antagonistov angiotenzínu II sprevádzané akumuláciou bradykinínu a výskytom kašľa spôsobeného týmto spôsobom. Angioneurotický edém je tiež oveľa menej častý..

Rovnako ako ACE inhibítory, môžu tieto lieky spôsobiť pomerne rýchly pokles krvného tlaku u foriem hypertenzie závislých od renínu. U pacientov s bilaterálnym zúžením renálnych artérií obličiek sa funkcia obličiek môže zhoršiť. U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek existuje riziko vzniku hyperkaliémie v dôsledku inhibície uvoľňovania aldosterónu počas liečby..

Užívanie blokátorov receptorov AT1 počas tehotenstva je kontraindikované kvôli možnosti porúch vývoja plodu a smrti plodu..

Napriek vyššie uvedeným nežiaducim účinkom sú blokátory AT1-receptorov najviac tolerovanou skupinou antihypertenzív u pacientov s najnižším výskytom nežiaducich účinkov..

Antagonisty receptora AT1 sú dobre kombinované s takmer všetkými skupinami antihypertenzív. Zvlášť účinná je ich kombinácia s diuretikami.

Losartan

Je to prvý nepeptidový blokátor receptorov AT1, ktorý sa stal prototypom tejto triedy antihypertenzív. Je to derivát benzylimidazolu, nemá agonistickú aktivitu voči receptorom AT1, ktorý blokuje 30 000-krát aktívnejšie ako receptory AT2. Polčas losartanu je krátky - 1,5 - 2,5 hodiny.Počas prvého prechodu pečeňou sa losartan metabolizuje za tvorby aktívneho metabolitu EPX3174, ktorý je 15-30krát aktívnejší ako losartan a má dlhší polčas - od 6 do 9 hodín. biologické účinky losartanu sú spôsobené týmto metabolitom. Rovnako ako losartan sa vyznačuje vysokou selektivitou pre receptory AT1 a nedostatkom agonistickej aktivity..

Perorálna biologická dostupnosť losartanu je iba 33%. Jeho vylučovanie sa uskutočňuje žlčou (65%) a močom (35%). Porucha funkcie obličiek nevýznamne ovplyvňuje farmakokinetiku lieku, zatiaľ čo pri poruche funkcie pečene klesá klírens oboch liečiv a zvyšuje sa ich koncentrácia v krvi..

Niektorí autori sa domnievajú, že zvýšenie dávky lieku o viac ako 50 mg denne nemá ďalší antihypertenzný účinok, zatiaľ čo iní pozorovali významnejšie zníženie krvného tlaku, keď sa dávka zvýšila na 100 mg / deň. Ďalšie zvýšenie dávky nevedie k zvýšeniu účinnosti lieku.

Veľké nádeje sa spájali s používaním losartanu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Vychádzalo sa z údajov štúdie ELITE (1997), v ktorej terapia losartanom (50 mg / deň) počas 48 týždňov znížila riziko úmrtia u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním o 46% v porovnaní s kaptoprilom podávaným v dávke 50 mg 3-krát denne. Pretože táto štúdia bola vykonaná na relatívne malom počte kontingentov (722) pacientov, bola uskutočnená rozsiahlejšia štúdia ELITE II (1992), ktorá zahŕňala 3152 pacientov. Cieľom bolo študovať vplyv losartanu na prognózu pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Výsledky tejto štúdie však nepotvrdili optimistickú prognózu - úmrtnosť pacientov liečených kaptoprilom a losartanom bola takmer rovnaká..

Irbesartan

Irbesartan je vysoko špecifický blokátor receptorov AT1. Z hľadiska chemickej štruktúry patrí k derivátom imidazolu. Má vysokú afinitu k receptorom AT1, 10-krát vyššiu ako selektívnosť k losartanu.

Pri porovnaní antihypertenzného účinku irbesartanu v dávke 150 - 300 mg / deň a losartanu v dávke 50 - 100 mg / deň sa zistilo, že 24 hodín po podaní irbesartan znižoval DBP významnejšie ako losartan. Po 4 týždňoch liečby zvyšujte dávku, aby ste dosiahli cieľovú hladinu DBP (telmisartan

Telmisartan má tlmivý účinok na receptory AT1, 6-krát vyšší ako účinok losartanu. Je to lipofilný liek, vďaka ktorému dobre preniká do tkanív.

Porovnanie antihypertenznej účinnosti telmisartanu s inými modernými liekmi ukazuje, že nie je horší ako žiadny z nich..

Účinok telmisartanu je závislý od dávky. Zvýšenie dennej dávky z 20 mg na 80 mg je sprevádzané dvojnásobným zvýšením účinku na SBP, ako aj výraznejším znížením DBP. Zvýšenie dávky o viac ako 80 mg denne nespôsobuje ďalšie zníženie krvného tlaku.

Valsartan

Trvalý pokles SBP a DBP nastáva po 2-4 týždňoch pravidelného užívania, podobne ako iné blokátory receptorov AT1. Zvýšenie účinku sa pozoruje po 8 týždňoch. Denné sledovanie krvného tlaku naznačuje, že valsartan neporušuje normálny denný rytmus a index T / P je podľa rôznych zdrojov 60 - 68%. Účinnosť nezávisí od pohlavia, veku a rasy. Valsartan nie je v antihypertenznej účinnosti horší ako amlodipín, hydrochlorotiazid a lisinopril, a prekračuje ich toleranciou.

V štúdii VALUE, ktorá bola zahájená v roku 1999 a zahŕňa 14 400 pacientov s hypertenziou z 31 krajín, bude porovnateľné hodnotenie účinnosti účinku valsartanu a amlodipínu na koncové body možné rozhodnúť, či majú, podobne ako relatívne nové lieky, výhody v ovplyvňovaní rizika vývoj komplikácií u pacientov s hypertenziou v porovnaní s diuretikami a betablokátormi.

Pre Viac Informácií O Cukrovke